În plan politic, în perioada interbelică, Ştefan Holban a activat în cadrul Partidului Naţional‑Ţărănesc (PNŢ) — una din principalele forţe politice din ţinut— având în cadrul secţiei Lăpuşna responsabilităţi de vicepreşedinte, secretar general şi preşedinte.

După Unire, efortul lui Ştefan Holban pe plan politic a fost orientat nu doar pentru apărarea drepturilor Basarabiei, ci şi pentru democratizarea şi regenerarea României. Alături de Luca Ştirbeţ (născut tot la Cărpineni) şi C. Osoianu înfiinţează în 1919 societatea de cultură şi gospodărire modernă „Propăşirea”. Se numără printre ctitorii Partidului Ţărănesc Basarabean (PŢB), a participat la adunarea (congresul) de constituire a partidului, ţinută/ţinut la 23 august/5 septembrie 1918, fiind ales la respectiva întrunire în Comitetul Central, format din 11 persoane, toţi militanţi cunoscuţi ai vieţii politice din Basarabia: Daniel Ciugureanu, Ion Inculeţ, Ion Pelivan, Petre Cazacu, Pan Halippa, Ştefan Ciobanu, Ion Costin, Teofil Ioncu, Gheorghe Stârcea şi Nicolae Bivol. Imediat după congres, la şedinţă organizatorică a Comitetului Central, a fost ales în componenţa prezidiului, din care făceau parte: Pan Halippa — preşedinte, Ion Pelivan şi Ştefan Holban — vicepreşedinţi, Teofil Ioncu — casier şi Gheorghe Stârcea — secretar. Partidul îşi propunea să lucreze pentru soluţionarea problemelor majore ale timpului: reforma agrară, reforma electorală, reforma administrativă, organizarea învăţământului, asigurarea drepturilor tuturor cetăţenilor ţării. Evident, scopul suprem al PŢB era să lupte pentru asigurarea drepturilor ţărănimii, dar în câmpul de atenţie al partidului era şi clerul şi intelectualitatea, funcţionărimea şi muncitorii din Basarabia. În general, scopul partidului era luminarea poporului şi mărirea ţării.

Faptul fondării Partidului Ţărănesc Basarabean ca organism politic independent, regionalist denotă că fruntaşii basarabeni, inclusiv Ştefan Holban, erau pe deplin conştienţi de rolul menit să‑l joace ţărănimea, cea mai numeroasă categorie socială din ţinut, în contextul marilor schimbări ce se prefigurau în societatea basarabeană. Maturitatea politică a înaintaţilor basarabeni s‑a manifestat şi prin faptul absorbţiei/contopirii în cadrul Partidului Ţărănesc Basarabean a Ligii Poporului Basarabean, constituită aproximativ în aceeaşi perioadă.

La adunarea generală a ţărăniştilor basarabeni, ţinută la 23 noiembrie/6 decembrie 1918, Ştefan Holban a fost ales în organul superior de conducere (Comitetul Central) al Partidului Ţărănesc înnoit alcătuit din reprezentanţii ambelor partide, precum şi în prezidiul formaţiunii, revenindu‑i responsabilitatea de secretar al acestuia. Ştefan Holban se regăseşte şi în echipa managerială a partidului, aleasă la congresul regional, desfăşurat la 27‑29 aprilie/10‑12 mai 1919. Conducerea partidului era asigurată de Pan Halippa — preşedinte, Ştefan Ciobanu şi Anton Crihan — vicepreşedinţi, Ştefan Holban — secretat, Mihai Minciună — secretar de şedinţe, Teofil Ioncu — casier, Gherman Pântea — director al clubului partidului.

În virtutea funcţiei deţinute a desfăşurat o amplă activitate organizatorică, reuşind să creeze organizaţii judeţene şi comitete locale de partid, să convoace congrese judeţene ale ţăranilor, la care s‑au ales comisiile judeţene responsabile de înfăptuirea la nivel local, prin intermediul instituţiei Casa Noastră, a reformei agrare votate de Sfatul Ţării.

În iulie 1921, în urma unor confruntări interne Partidul Țărănesc din Basarabia s-a scindat, astfel încât o grupare importantă în frunte cu Pantelimon Halippa din care făcea parte și Ștefan Holban a fuzionat cu Partidul Țărănesc al lui Ion Mihalache. Cealaltă grupare a rămas sub conducerea lui Ion Inculeț și s-a redenumit în Partidul Țărănesc Independent din Basarabia.

La primele alegeri parlamentare de după Unire, din noiembrie 1919, organizate pe baza votului universal, Partidul Ţărănesc Basarabean a înregistrat un succes remarcabil: 72 de locuri de deputaţi din cele 90 rezervate Basarabiei în Camera Deputaţilor şi 35 de locuri din cele 37 alocate pentru Senat au fost ocupate de ţărăniştii basarabeni. Ştefan Holban a făcut parte din primul lot de oameni politici basarabeni aleşi în Parlamentul României întregite. A fost deputat în Parlamentul României şi în legislaturile 1919, 1920, 1922 și 1932, când a ocupat şi funcţia de secretar al Biroului Camerei Deputaţilor.

În activitatea parlamentară se remarcă prin dezbaterea legilor social‑umanitare, a abuzurilor în justiţie, poliţie, jandarmerie şi altele. În legislatura din 1932 prezintă şi susţine legea pentru controlul averilor, problemă de actualitate şi atitudine de cutezanţă pentru acele timpuri. Tot în anul 1932, la 7 octombrie, ţine un discurs legat de aniversarea a 15‑a de la ţinerea Congresului ostaşilor moldoveni.

Pentru prodigioasa activitate desfăşurată în beneficiul poporului român i s‑au acordat înalte distincţii de stat: ordinul Steaua României în grad de Ofiţer şi în grad de Cavaler, ordinul Vulturul României în grad de Ofiţer, precum şi medaliile Regele Ferdinand I şi Peleş.